逃离JAK抑制剂“连坐”:BMS与辉瑞的两种思路 环球视点

2023-04-08 05:45:13    来源:新康界


(资料图片)

一个时代的落幕,往往是另一时代的崛起。
现在说JAK抑制剂进入衰落尚为之过早。但当JAK抑制剂的代表Xeljanz逼近25亿美元年销售额时,安全性疑云不期而遇,波及商业化前景。这份阴影不仅笼罩辉瑞,礼来和艾伯维的JAK抑制剂也被“连坐”。
JAK家族的TYK2,由于它的新,而站到舞台中央。BMS是先行者,它的变构抑制剂Sotyktu,证明了TYK2的安全性。虽然相比生物制剂的疗效,Sotyktu仍有一定差距,但口服剂性带来与众不同的差异化竞争优势。
武田制药、Ventyx等宣扬自己的变构抑制剂比Sotyktu更优。如果根据武田制药最新公布IIb期结果,它的TYK2已实现对Sotyktu的超越,但疗效仍够不上生物制剂。
以辉瑞的Brepocitinib为代表的TYK2/JAK1双靶点抑制剂,专攻疗效升级。不过,临床中Brepocitinib似乎表现出与先前JAK抑制剂相似的安全性问题。当然,创新也有希望。3月,Bioheaven以近10亿美元引入高光制药的TYK2/JAK1双重抑制剂,疗效安全性更佳,有望在退行性神经疾病中取得突破。
疗效与安全性,难道是鱼与熊掌不可兼得?两种思路互有短板,但好的产品不会经历寒冬,一直为人们所坚信。
01
为何选择TYK2?
由于能介导多种细胞因子的信号传导,JAK抑制剂被广泛认为具有广谱抗炎抗瘤的潜力。然而在萌芽时期,第一代非选择性的JAK抑制剂,已经显现出“泛而不精”的后遗症。
2021年,在辉瑞公布了Xeljanz(托法替尼)的上市后安全性研究的消极结果后,这款上市十多年的重磅炸弹再度引起监管部门的警觉。考虑到非选择性,FDA对这类药物批准偏于保守——比如,礼来2018年推出上市的Olumiant (巴瑞替尼),由于会有引起血栓等不良反应,FDA只批准了2mg的低剂量。
托法替尼的IV期临床结果“煽动”了一场飓风。同年9月,FDA决定将对托法替尼的警告扩展到其他两种已上市的JAK抑制剂身上。除了巴瑞替尼,还涉及到第二代选择性JAK抑制剂Rinvoq(乌帕替尼)。尽管后两款药并未直接与托法替尼所体现出的不良反应挂钩,但由于共享机制,FDA认为可以合理推定他们也有类似风险。
第二代JAK抑制剂可以高选择抑制JAK1、JAK2或JAK3,但FDA彷佛没有耐心区分究竟是哪个激酶类型招致的不良反应。在这种背景下,JAK家族的最后一位成员TYK2,引起了业界的新一波关注。
作为一种重要的信号传导激酶,TYK2选择性参与促炎细胞因子——IL-23、IL-12和I型IFN.1的信号中转,在适应性和先天免疫中发挥重要调控作用。相比其他类型的JAK抑制剂,TYK2所影响的通路谱更窄,由此安全性隐患更小。事实也佐证了这一点,在迄今为止试验中,TYK2抑制剂还没有出现在其他JAK抑制剂试验中报告过的严重副反应。
TYK2和JAK1/2/3信号影响(BMS)
市场的嗅觉是敏锐的。从2021年开始,与TYK2抑制剂相关的交易较之前有稳步增长。如果排除掉2019年,吉利德从Galapagos打包一系列产品而引起的交易高峰,2022年武田制药以40亿美元首付款、20亿美元的里程碑付款,引进TYK2抑制剂TAK-279(NDI-034858),无疑在所披露的JAK抑制剂交易事件中占有重要一席之地。
2014-2023年TYK2(上)/JAK(下)交易概况(药渡,仅根据公开披露统计数额)
但坦白来说,选择性TYK2抑制剂的开发难度并不小。主要原因是,JAK家族各成员的激酶催化域结构非常接近,以至于这类药物的成药空间狭窄。
一些诸如变构抑制剂的努力,尝试解决上述问题。区别于传统JAK1/2/3抑制剂结合方式,TYK2抑制剂靶向TYK2的假激酶域JH2,而非催化域中的高度保守的ATP结合位点。这一机理为TYK2抑制剂带来了高选择性,BMS的Sotyktu也借此,吃到了第一只螃蟹。
变构与正构竞争(Dermatol Ther)
02
寻找“最优解”
以银屑病为代表的自免疾病,是TYK2抑制剂的主要战场。
2020年,获批用于治疗中重度银屑病的药品的全球总收入达到200亿美元。其中,强生的IL-12/IL-23抑制剂Stelara贡献了48亿美元;艾伯维的Humira占有34亿美元;诺华的苏金单抗Cosentyx收入29亿美元。
这些生物制剂在治疗银屑病方面,展现出前所未有的疗效,但它们的使用仍然有限。据Morgan Satanley调研,在美国仅有不到20%的中重度银屑病患者接受该类药物。相比之下,Sotyktu等口服药对患者就友好得多。尽管疗效距离生物制剂仍有一定差距,但Sotyktu仍具有40亿美元峰值销售潜力。
更有效、更安全的口服TYK2抑制剂,成为想要居上的后来者的标语。
从目前在研究情况来看,TYK2抑制剂的开发主要分为两种派系——以BMS的Sotyktu为首的变构TYK2抑制剂,和以辉瑞Brepocitinib为代表的TYK2/JAK1等双靶点抑制剂。
在研TYK2抑制剂情况(药渡)
更安全的变构TYK2抑制剂
在开发Sotyktu过程中,BMS的科学家在体内测试候选分子,观察到其中一种小分子侧链以高速转化为选择性较低的分子,于是他们将其上三个氢原子换成了三个氘原子。但这种氘代技术,也引起业界一些讨论,认为变构的挪腾空间不大。
武田制药在对Nimbus Lakshmi的收购中获得的TAK-279,也是一种变构TYK2抑制剂。在临床前研究中,TAK-279表现出比Sotyktu更强的选择性。根据最新消息,该候选药物已达到IIb期临床主要研究终点——TAK-279组达到PASI 75(银屑病面积和严重程度指数改善75%)的患者比例显著高于对照组。
达到IIb期临床主要终点(武田制药)
如果从PASI 75数据来看,TAK-279的表现要比Sotyktu更胜一筹,但仍然距离生物制剂的疗效有较大差距——Cosentyx达到了82%。
然而,正如上文所说,口服给药方式会带来更强大的患者渗透性,武田制药对TAK-279的未来期许乐观。除了继续推进III期研究外,该公司还将在系统性红斑狼疮和炎症性肠病等其他免疫介导疾病中评估TAK-279。
PASI 75数据:Skyrizi>Cosentyx>TAK-279>Sotyktu (蓝精灵壹号)
同为变构TYK2抑制剂的代表候选药,还有Ventyx的VTX958。通过构象优化,VTX958的选择性比Sotyktu高的多。在I期试验的MAD部分中,VTX958对50%、90%的TYK2抑制时长高达24小时。这种深度且持久的抑制效果,有助于口服药达到更接近生物制剂的疗效,且减少耐药性可能性。
除了银屑病,VTX958在炎症性肠病方面也有研究开展。归属于炎症性肠病的克罗恩病拥有约130亿美元的全球市场,而在这块市场中,同样也面临口服药短缺现状。如果VTX958能在克罗恩病获得积极结果,那么它将成为该适应症的首款上市TYK2抑制剂,先前,Sotyktu已宣布挑战失败。
根据Ventyx披露,2022年末VTX958已进入临床II期,预计将于今年的到有关银屑病的试验结果;克罗恩病的数据结果有望在明年揭晓。
更有效的双靶点抑制剂
2022年6月,辉瑞和Roivant Sciences推出一家名为Priovant Therapeutics的新公司。Priovant专注于自身免疫疾病的新疗法开发,初创启始,它从辉瑞继承了两款TYK2抑制剂——TYK2/JAK1双抑制剂Brepocitinib和TYK2抑制剂Ropsacitinib。
目前,Brepocitinib已在14项I期和II期试验中进行评估。其中,5项针对银屑病关节炎、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、斑秃和化脓性汗腺炎的安慰剂对照II期研究,均产生了具有统计意义和临床意义的结果。去年,Priovant还启动了一项针对罕见病皮肌炎的单一注册III研究。
值得注意的是,根据1000多人的受试者中得到的安全性数据,Brepocitinib并没有和已获批的JAK抑制剂拉开差距。双靶点给Brepocitinib带来更好的疗效,但似乎仍然无法摆脱围绕在JAK抑制剂头顶的乌云。从这一角度来看,Brepocitinib更像是JAK抑制剂的升级版。
TYK2近年交易详情
今年以来首个重磅TYK2交易,也属于双靶点抑制剂。
3月22日,Biohaven宣布,将支付1000万美元现金预付款和1000万美元的Biohaven股权,以及总计高达9.5亿美元的开发和商业里程碑费用,从高光制药获得BHV-8000除中国外的全球独家许可。
BHV-8000是一款高选择性、脑渗透的TYK2/JAK1双重抑制剂,用于神经退行性和神经炎症性疾病治疗。JAK2和JAK3常与效应毒性相关,而TYK2和JAK1信号转导通路介导高度互补的免疫和炎症信号事件,所以双重抑制比选择性JAK1抑制效果更好。此外,在临床试验中,BHV-8000也表现出对TYK2和JAK1的高度选择性,指明安全性更佳。
与VTX958一样,BHV-8000同样面对着一个空白市场,目前尚未有相关TYK2抑制剂获批用于脑部疾病治疗。2022年,辉瑞以116亿美元并购Biohaven,获得其偏头痛业务。BHV-8000是Biohaven新的启动,预计将于今年进入临床I期。
03
小结
围绕TYK2抑制剂的两类开发思路各有优势和短板,对标不一样,其实也不算具有严格意义上的竞争冲突。
一个是小分子与JH2结合将TY2维持在失活状态,相比原本的ATP竞争性结合,这种全新的结合方式,带给变构TYK2抑制剂拥有更高的选择性和安全性。Sotyktu作为首上市产品的代表,标签干净,没有黑框警告。然而需要正视的一点是,在银屑病的应用上,Sotyktu距离生物制剂仍然有较大疗效差距。
辉瑞等公司采取的是JAK升级思路。TYK2和JAK1信号转导通路介导高度互补的免疫和炎症信号事件,双管齐下将带来更好的疗效。引人担忧的一点是,它的安全性与先前的JAK抑制剂没有拉开差距。在风险-收益原则下,这类双靶点抑制剂的最终商业化,或许将取决于它的疗效究竟能提升到何种程度。对于安全性,退一步而言,至少先前的JAK抑制剂没有严重到退市的地步。
在临床证据验证判断之前,仍然有不短的路需要走。但总归一句话,资本或许会经历周期性寒冬,好产品是不会经历寒冬的。

参考资料:

1.TYK2假激酶抑制剂deucravacitinib (Sotyktu)发现的三个重要时刻;Ben笔记

2.武田攀登自免高峰;蓝精灵壹号

3.Ventyx Biosciences Announces Positive Topline Phase 1 Data for Its Selective Allosteric TYK2 Inhibitor VTX958;Ventyx

4.让武田豪掷60亿美元的TYK2抑制剂,国内谁将拔得头筹?

5.TYK2靶点国内入局者;药怪站住

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